Двухстадийный синтез 4-метилметкатинона через галогенирование 4-метилпропиофенона с последующим аминированием в среде этилацетата позволяет получать продукт в промышленных количествах. Метод отличается относительно простой аппаратурной реализацией и высоким выходом на стадии бромирования.
Представленная методика разработана для масштабов от 1 до 10 кг исходного кетона и включает две последовательные стадии: галогенирование с получением 2-бром-4-метилпропиофенона и его последующее аминирование метиламином. Этилацетат выбран в качестве основного растворителя для второй стадии благодаря хорошей растворяющей способности, умеренной летучести и относительно низкой токсичности по сравнению с ароматическими растворителями.
Реагенты:
1. 4'-метилпропиофенон (cas 5337-93-9) 1 кг;
2. 48% бромистоводородная кислота 1300 г;
3. 35% перекись водорода 750 г;
4. 25% водный раствор гидроксида натрия/калия (NaOH/KOH);
5. Дистиллированная вода;
6. Этилацетат 6 л;
7. 40% водный раствор метиламина - 2 л;
8. Ацетон - 8 л;
9. Соляная кислота (38%) 500 мл;
10. Изопропиловый спирт;
Оборудование и посуда :
1. Весы;
2. Реактор с рубашкой охлаждения объемом 10 л, оборудованный обратным холодильником, капельной воронкой, термометром, верхней мешалкой и системой контроля температуры;
3. Насос для нагрева;
3. Насос для охлаждения;
4. Источник вакуума ;
5. Ведра;
6. Морозильная камера;
7. Посуда из жаропрочного стекла;
8. Фильтр Nutsche ;
9. Индикаторные бумажные полоски pH ;
Этап 1. Галогенирование
1. В 10-литровую реакционную колбу добавляют 1000 г 4'-метилпропиофенона .
2. В колбу вливают 1300 г 48%-ной бромистоводородной кислоты (HBr) и перемешивают в течение 5 мин.
3. В капельную воронку добавляют 750 г 35%-ной перекиси водорода объемом 1 л.
4. Перекись водорода добавляют по каплям к перемешиваемой реакционной смеси.
5. Бром выделяется во время добавления перекиси водорода к смеси, растворяется в растворе и вступает в реакцию.
6. Перекись водорода следует добавлять с соответствующей скоростью, чтобы реакционная смесь стала бесцветной.
7. Температуру реакционной смеси необходимо поддерживать ниже 65 °C. В случае перегрева применяется внешнее охлаждение. Если температура реакции выше, добавление перекиси водорода прекращают.
8. Вторую часть реакции обесцвечивания можно проводить в течение более длительного времени. Перекись водорода добавляют в соответствии с температурой реакции.
9. После добавления всей перекиси водорода реакционную смесь оставляют на 12 ч при постоянном перемешивании при комнатной температуре.
10. Через 12 ч образуется осадок.
11. К реакционной смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия до достижения нейтрального pH 6-7, тщательно перемешивают. Смесь с 2-бром-4'-метилпропиофеноном фильтруют через воронку Бюхнера. Продукт промывают небольшим количеством дистиллированной воды.
12. Неочищенный 2-бром-4'-метилпропиофенон (cas 1451-82-7) используют для дальнейших реакций. Теоретический выход до 1530 г. Практический выход практически количественный (видеовыход 94% ).
13. Полученный продукт остается в реакторе .
Этап 2. Метаминирование.
1. В реактор вливают 6 л этилацетата.
2. Реакционную смесь перемешивают и нагревают в реакторе с рубашкой до 30 °C с помощью системы нагрева.
3. Смесь перемешивают до полного растворения 2-бром-4'-метилпропиофенона (cas 1451-82-7).
4. Сразу же добавляют 2 л 40% водного раствора метиламина.
5. Смесь перемешивают в течение 20 мин, поддерживая температуру ниже 65 °C.
6. Перемешивание прекращают. Реакционную смесь оставляют для разделения слоев. Нижний слой сливают через нижний кран реактора.
7. После этого смесь нагревают до 55 °C и включают вакуумный насос реактора. Также включают насос чиллера конденсатора реактора.
8. Весь этилацетат или большая его часть отгоняют.
9. Вакуумный насос выключают. В реактор добавляют ацетон при постоянном перемешивании.
10. В капельную воронку наливают 500 мл соляной кислоты, которую затем устанавливают на горловину реактора.
11. Соляную кислоту добавляют по каплям до достижения pH 5 при постоянном перемешивании. Небольшое количество (~2-5 мл) реакционной смеси сливают через нижний кран реактора для проверки pH с помощью индикаторной полоски. Пробу выливают обратно в реакционную смесь.
12. После этого смесь переливают в ведро, которое помещают в морозильную камеру на 12 часов.
Этап 3. Фильтрация.
1. Собирается и устанавливается вакуумная фильтрационная система (фильтр Нутше, фильтровальная ткань, вакуумный насос).
2. Включается вакуумный насос.
3. Содержимое емкости из шага 12 этапа 2 выливается в фильтр Нутше .
4. Смесь фильтруется и прессуется до затвердевания содержимого воронки.
5. Во время фильтрации на твердый продукт в воронке несколькими небольшими порциями наливается холодный сухой ацетон.
6. Ацетон фильтруется. Шаг 5 повторяется, если твердое вещество не белое.
7. Белый твердый продукт 4-ММК переносится в стеклянную чашку для сушки после процедуры фильтрации.
8. Стеклянная чашка с 4-ММК помещается в сухое, хорошо проветриваемое теплое помещение.
9. Продукт 4-ММК высушивается до постоянной массы. Продукт периодически перемешивается и измельчается для увеличения скорости сушки.
Этап 4. Перекристаллизация.
Кристаллизация мефедрона (4-ММК).
Реактивы и оборудование
Для проведения синтеза требуются следующие реагенты: 4-метилпропиофенон (1000 г, CAS 5337-93-9), бромистоводородная кислота 48% (1300 г), пероксид водорода 35% (750 г), водный раствор гидроксида натрия или калия 25%, дистиллированная вода, этилацетат (6 л), 40% водный раствор метиламина (2 л), ацетон (8 л), соляная кислота 38% (500 мл), изопропиловый спирт. Из оборудования необходим реактор периодического действия на 10 л с рубашкой, обратным холодильником, капельной воронкой, термометром и верхней мешалкой, система контроля температуры, нагревательный и охлаждающий насосы, источник вакуума, фильтр Натше, мерная посуда и весы.Стадия 1: галогенирование 4-метилпропиофенона
В реактор на 10 л загружают 1000 г 4-метилпропиофенона. Добавляют 1300 г 48% бромистоводородной кислоты и перемешивают в течение 5 минут. В капельную воронку на 1 л помещают 750 г 35% пероксида водорода. При постоянном перемешивании пероксид водорода медленно добавляют в реакционную смесь. Во время добавления происходит выделение брома, который растворяется в реакционной среде и взаимодействует с субстратом.Скорость добавления пероксида водорода регулируют таким образом, чтобы реакционная смесь оставалась бесцветной. Температуру поддерживают ниже 65°C, при необходимости используя внешнее охлаждение. Если температура превышает допустимую, добавление пероксида приостанавливают до охлаждения. После полного добавления пероксида реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 12 часов.
Через 12 часов образуется осадок. К смеси добавляют водный раствор бикарбоната натрия до достижения нейтрального pH 6-7, тщательно перемешивают. Полученный 2-бром-4-метилпропиофенон фильтруют через воронку Бюхнера, промывают небольшим количеством дистиллированной воды. Практический выход составляет около 94%, что соответствует 1350-1450 г сырого продукта. Полученный бромид используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: аминирование в этилацетате
Сырой 2-бром-4-метилпропиофенон оставляют в реакторе. Добавляют 6 л этилацетата и начинают перемешивание. Смесь нагревают до 30°C с помощью системы термостатирования и перемешивают до полного растворения бромида. При достижении температуры 30°C одномоментно добавляют 2 л 40% водного раствора метиламина.Реакционную смесь перемешивают 20 минут, поддерживая температуру ниже 65°C. После завершения перемешивания смесь оставляют для разделения фаз. Нижний водный слой сливают через нижний кран реактора. Для удаления избытка метиламина и концентрирования продукта смесь нагревают до 55°C, включают вакуумный насос и систему охлаждения холодильника, отгоняют основную часть этилацетата.
После отгонки растворителя вакуумный насос отключают. В реактор при постоянном перемешивании добавляют ацетон. В капельную воронку загружают 500 мл 38% соляной кислоты и устанавливают ее на горловину реактора. Соляную кислоту добавляют по каплям до достижения pH 5, контролируя значение pH индикаторной бумагой. Для проверки pH отбирают пробу 2-5 мл через нижний кран реактора, после измерения пробу возвращают в реакционную смесь.
После подкисления реакционную массу переливают в ведро и помещают в морозильную камеру на 12 часов для кристаллизации гидрохлорида мефедрона. Кристаллизация при отрицательной температуре увеличивает выход и улучшает качество кристаллов.
Фильтрация и выделение продукта
Собирают систему вакуумной фильтрации с фильтром Натше. Включают вакуумный насос. Содержимое ведра из морозильной камеры переливают на фильтр Натше. Смесь фильтруют и прессуют до образования твердого осадка. На твердый продукт в воронке несколько раз порциями наливают холодный сухой ацетон.Ацетон фильтруют. Если осадок не приобрел белый цвет, промывку холодным ацетоном повторяют. После фильтрации белый твердый продукт (4-ММС) перемещают в посуду из пирекса для сушки. Посуду с продуктом помещают в сухое, хорошо вентилируемое теплое помещение.
Продукт сушат до постоянной массы, периодически перемешивая и измельчая для ускорения сушки. Сушка в вакуумном шкафу при комнатной температуре позволяет удалить остаточные растворители. Выход конечного продукта зависит от качества исходных реагентов и соблюдения температурных режимов.
Особенности и модификации метода
В ходе обсуждения методики на форумах были подняты вопросы о возможных модификациях. Некоторые участники отмечали, что свободное основание мефедрона, полученное по этому методу, может иметь темный цвет, но после кристаллизации дает белый продукт с чистотой до 96.4% по данным ГХ-МС анализа. Другие обсуждали возможность замены этилацетата на другие растворители, однако автор методики указывает, что именно этилацетат обеспечивает оптимальный баланс между растворимостью, летучестью и безопасностью.Вакуумная отгонка этилацетата на стадии перед подкислением не является обязательной, но ее выполнение повышает выход при последующей кристаллизации. Без отгонки работать с большими объемами жидкости сложнее, что может сказаться на эффективности фильтрации. Соотношение реагентов можно масштабировать пропорционально: на 1 кг 4-метилпропиофенона используют 2 л этилацетата и 2 л 40% метиламина.
Для проверки pH рекомендуется отбирать небольшие пробы через нижний кран реактора, а не погружать индикаторную бумагу непосредственно в реакционную массу. Это предотвращает загрязнение продукта и обеспечивает более точное измерение. Температурный контроль на стадии аминирования критически важен - превышение 65°C может привести к увеличению количества побочных продуктов.
Техника безопасности и потенциальные риски
Работа с концентрированными кислотами и щелочами требует использования средств индивидуальной защиты: кислотостойких перчаток, защитных очков, лабораторного халата. Бромистоводородная кислота и соляная кислота вызывают тяжелые химические ожоги, их пары раздражают дыхательные пути. Все операции с кислотами проводят в вытяжном шкафу.Метиламин - летучее едкое соединение с резким запахом. Работа с его водными растворами также требует хорошей вентиляции. Этилацетат и ацетон относятся к легковоспламеняющимся жидкостям, необходимо исключить источники открытого огня и искрообразования. Отгонка растворителей под вакуумом требует контроля температуры и давления во избежание перегрева или разгерметизации системы.
При проведении реакции галогенирования выделяется элементарный бром - токсичный и коррозионно-активный газ. Система должна быть герметичной, а в помещении обеспечена принудительная вентиляция. Пероксид водорода в концентрации 35% является сильным окислителем, контакт с кожей вызывает химические ожоги.
Итог
Представленный метод синтеза мефедрона в этилацетате обеспечивает воспроизводимые результаты при масштабах от 1 до 10 кг исходного кетона. Ключевыми преимуществами являются доступность реагентов, относительно простая аппаратура и высокий выход на стадии галогенирования (до 94%). Этилацетат как растворитель для стадии аминирования демонстрирует хорошую растворяющую способность при умеренной токсичности.Метод требует строгого контроля температурных режимов, особенно на стадии добавления пероксида водорода и при аминировании. Вакуумная отгонка растворителя перед кристаллизацией повышает выход конечного продукта. Качество полученного 4-ММС подтверждено хроматографическими методами анализа, что указывает на пригодность методики для получения вещества с высокой степенью чистоты.
Редакция PavRC
Последнее редактирование модератором:
